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Célula minimalista sobe a parada na corrida para dominar a vida sintética

@ Nature/Thomas Deerinck and Mark Ellisman/NCMIR/UCSDO empreendedor genético Craig Venter criou uma célula sintética que contém o menor genoma de qualquer organismo de vida independente conhecido.
Funcionando com 473 genes, a célula é um marco nos 20 anos de trabalho da sua equipa para reduzir a vida ao mínimo essencial e, consequentemente, conceber vida a partir do zero.
Venter, que co-fundou uma companhia que procura dominar as células sintéticas com o objectivo de formar produtos industriais, diz que o feito antevê a criação de células personalizadas para produzir medicamentos, combustíveis e outros produtos. Mas uma verdadeira explosão nas técnicas de edição genética, que permitem a manipulação de forma relativamente fácil e selectiva do genoma, coloca uma questão: por que razão nos devemos dar ao trabalho de criar vida a partir do zero quando podemos simplesmente manipulá-la?
Ao contrário das primeiras células sintéticas em 2010, em que a equipa de Venter no Instituto J. Craig Venter em La Jolla, Califórnia, copiou o genoma de uma bactéria existente e o transplantou para outra célula, o genoma das células minimalistas não se assemelha a nada na natureza. Venter diz que a célula, descrita num artigo publicado na revista Science, constitui uma espécie artificial completamente nova.
“A ideia de construir genomas completos é um dos sonhos e promessas da biologia sintética", diz Paul Freemont, biólogo sintético no Imperial College de Londres, que não esteve envolvido no trabalho.
A concepção e síntese de genomas a partir do zero permanece uma busca de poucos e é tecnicamente muito desafiadora. Pelo contrário, a utilização da edição genética disparou e a sua ferramenta mais famosa, a CRISPR-Cas9, já ganhou tracção na indústria, agricultura e medicina, salienta George Church, perito em genomas na Faculdade de Medicina de Harvard em Boston, Massachusetts, que trabalha com a CRISPR. “Com muito menos esforço, a CRISPR surgiu e de repente há 30 mil pessoas, se não mais, a usá-la."
Os microbiólogos estavam apenas a começar a caracterizar o sistema imunitário das bactérias, que seria eventualmente baptizado CRISPR e adoptado pelos cientistas, quando a equipa de Venter começou o seu esforço de despir a vida ao seu mínimo. Num artigo de 1995 na revista Science, a equipa de Venter sequenciou o genoma da bactéris sexualmente transmissível Mycoplasma genitalium, que tem o menor genoma de qualquer ser vivo de vida livre que se conhece e mapeou os seus 470 genes. Inactivando genes um por um e testando para ver se a bactéria continuava a funcionar, a equipa reduziu esta lista a 375 genes que parecem ser essenciais.
Uma forma de testar esta hipótese é produzir um organismo que contenha apenas esses genes, por isso Venter, juntamente com os seus colegas próximos Clyde Hutchison e Hamilton Smith, resolveu construir um genoma minimalista do zero, juntando segmentos de DNA sintetizados quimicamente. O esforço exigiu o desenvolvimento de novas tecnologias mas em 2008 usaram este método para produzir o que essencialmente era uma cópia exacta do genoma da M. genitalium que também incluía dúzias de segmentos 'marca de água' de DNA não funcional.
Mas o crescimento lento das células naturais da M. genitalium levou-os a passar para a mais prolífica Mycoplasma mycoides. Dessa vez, não só sintetizaram o seu genoma e o marcaram com os seus nomes e citações famosas, como também o implantaram noutra bactéria, à qual tinham retirado o genoma.
As células JCVI-syn1.0 daí resultantes foram reveladas em 2010, hiperbolicamente segundo alguns, anunciadas como o nascimento da vida sintética. O facto levou o presidente americano Barack Obama a lançar uma revisão bioética e o Vaticano a questionar a alegação de Venter de que tinha criado vida. No entanto, o genoma do organismo foi construído copiando um plano já existente e não concebido de raiz e, com mais de 1 milhão de pares de bases, era tudo menos minimalista.
Numa tentativa para alcançar o objectivo de há muito, a equipa de Venter concebeu e sintetizou um cromossoma com 483 pares de bases e 471 genes de M. mycoides de onde tinha removido os genes responsáveis pela produção de nutrientes que podiam ser fornecidos exteriormente e outros excessos genéticos mas daqui não resultou um organismo viável.
Assim, a equipa desenvolveu um ciclo de concepção, construção e teste. Decompuseram o genoma da M. mycoides em 8 segmentos de DNA e baralharam-nos para ver que combinações produziam células viáveis. As lições aprendidas em cada ciclo informaram que genes eram incluídos no design seguinte. Este processo salientou as sequências de DNA que não codificam proteínas mas continuam a ser necessárias por dirigirem a expressão de genes essenciais, bem como pares de genes que desempenham a mesma função essencial pois quando esses genes são inactivados um de cada vez, ambos, erradamente, parecem ser dispensáveis.
Eventualmente a equipa atingiu os 531 mil pares de bases e 473 genes, design que ficou conhecido por JCVI-syn3.0 (syn2.0 foi um intermediário menos minimalista). O Syn3.0 tem um respeitável tempo de duplicação de 3 horas, comparado, por exemplo, com 1 hora para o genoma da M. mycoides e as 18 horas da M. genitalium.
“Esta velha citação de Richard Feynman, ‘o que não possa criar, não compreendo’, pode ser usada”, diz Martin Fussenegger, biólogo sintético no Instituto Federal Suíço de Tecnologia em Zurique, Suíça. “Podemos adicionar genes e ver o que acontece."
Com praticamente todos os seus nutrientes fornecidos pelo meio de cultura, os genes essenciais do syn3.0 tendem a ser os envolvidos nas tarefas celulares como o fabrico de proteínas, copiar o DNA e construir membranas celulares. Surpreendentemente, Venter diz que a sua equipa não foi capaz de identificar a função de 149 dos genes do genoma syn3.0, muitos dos quais se encontram noutras formas de vida, incluindo humanos. “Não sabemos cerca de um terço do essencial da vida e estamos a tentar perceber isso agora."
Isto deixou Fussenegger de boca aberta: “Sequenciamos tudo neste planeta e continuamos sem saber o que são 149 genes que são essenciais à vida, isso é a coisa mais espantosa que quero saber."
O impacto duradouro do syn3.0na biologia sintética é uma questão em aberto: “Penso que é uma espécie de momento George Mallory”, diz Church, referindo-se ao montanhista inglês que morreu em 1924 a tentar ser a primeira pessoa a alcançar o cume do Evereste. “‘Porque existe' foi a razão que ele deu para tentar subir ao Evereste.”
Church considera que as técnicas de edição genética continuarão a ser opção a seguir para a maioria das aplicações que exijam um pequeno número de alterações genéticas, enquanto a concepção de genomas poderá ser útil para aplicações especializadas, como a recodificação de um genoma inteiro para incorporar novos aminoácidos. Fussenegger pensa que a edição genética será a preferida para terapias mas escrever genomas de raiz irá interessar aos cientistas que estudam questões fundamentais como a evolução.
Mesmo Venter reconhece que o genoma syn3.0, apesar de novo, foi concebido por tentativa e erro, e não baseado numa compreensão fundamental da forma de construir um genoma funcional mas espera melhoramentos e pensa que a síntese genómica de raiz se tornará a abordagem preferida para a manipulação da vida: “Se queremos fazer poucas alterações a CRISPR é uma óptima ferramenta mas se se queremos fazer algo novo e conceber vida, a CRISPR não nos leva lá.”

 

 

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"Em última análise, conservaremos apenas o que amamos. Amaremos apenas o que compreendermos e compreenderemos apenas o que nos ensinarem."       

~~ Baba Dioum, 1968                

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